如今，
容器封闭完整性（CCI）测试受到越来越多的关注。实际上，最近修订的《美国药典》 <1>
注射剂和植入性药品（肠胃外药物）-产品质量测试明确规定：“包装系统应以防止污染或内容物丢失的方式封闭或密封。验证容器的完整性必须证明没有微生物污染的渗透或任何保护产品所必需的化学或物理参数的获得或损失。” 尽管提供了完善的可用方法，但该修订版为CCI测试提供了新的见解
。作为美国FDA指南和PDA技术报告
。
这些现有方法表明，CCI测试用于测量水分进入冻干产品，水分从眼科或吹填密封产品中流出，氧气进入真空或氮气包装的产品中以及微生物进入无菌产品中。
测量泄漏率至关重要
气体泄漏是在特定温度条件下通过泄漏路径的气体流量的比率，以及跨过屏障的浓度或压力差的量度，以（Pa•m
3 / s）为单位；在测试期间，压差（ΔP）通常为一个大气压。这是三个典型示例：
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当货架包装没有顶部空间压差（例如，干燥的氮气环境；ΔP= 0）时，氧气或H 2 O气体扩散进入包装通常是故障模式。
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当货架包装具有顶空真空（即，全真空或部分真空；ΔP
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在研究液体泄漏时，无论是液体逸出还是微生物入侵，没有泄漏是关键的质量属性。
本质上，所有药品包装都在某种程度上泄漏，因此零泄漏率是不可行或不需要的。例如，一种药品可能对氧气或水分非常敏感，因此需要在接近保质期内保持接近零的泄漏率。相反，另一种产品也可能是敏感的，但程度较小，因此在货架期内可以容忍
一些泄漏。因此，接近零的泄漏率将对第二种药品造成不必要的负担，并且既不是基于科学也不是基于风险的。因此，
最大允许泄漏极限成为关键的质量属性。保持
无菌性和
配方完整性时（但不是顶部空间）是刚性包装的要求，典型的泄漏率为<6×10
-6 mbar·L / s（He测试）。请记住，由于温度变化，故障模式可能会被夸大，例如，室温产品在冬季运输过程中会冷却或冻结。
当保持
无菌性， 制剂的完整性以及硬质包装所需的
顶部空间时，可能需要较低的泄漏率。这将是特定于产品的，即，该制剂可以耐受多少氧气（和多长时间）？
对于多剂量包装，需要建立保质期和使用中最大允许泄漏限值，因为多剂量包装必须在储存多年后满足其保质期规格，然后在最后一次剂量时必须继续这样做被多次破坏之后 例如，一个十剂量，多剂量包装用24个月的有效期必须满足23其保质期规范
RD 9个剂量都已被提取后一个月; 适当的CCI研究将解决这种最坏的情况。在这种情况下，通常在使用中进行可重复密封性的染料测试
。对于所有包装，包装固有的完整性必须符合要求的产品–包装的最大允许泄漏限值。
有各种类型的容器盖
完整性测试。
确定性测试给出确定的结果，通常是物理化学方法。概率测试带有不确定性。微生物方法和某些物理化学方法都是概率性的。两种类型都可以是定量的或定性的，破坏性的或非破坏性的和/或在线或离线的。无论是哪种测试，都需要测试方法验证。每种类型的示例包括：
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确定性泄漏测试
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导电率和电容（高压泄漏检测）
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激光气体顶空分析
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大量提取
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压力衰减
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示踪气体检测，真空模式
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真空衰减
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概率泄漏测试
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气泡排放
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微生物挑战，浸入式暴露
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示踪气体检测，嗅探器模式
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示踪剂液体
还有各种
包装密封测试。这些包括闭合施加和移除扭矩，包装破裂，包装密封强度，残余密封力和机载超声。
根据包装可能的故障模式选择上述测试。主要主要软件包的典型故障模式为：
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安瓿瓶通常经过100％在线泄漏测试，以检查是否出现机械或热裂纹以及不良的初始热封
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玻璃小瓶可能会出现颈部不圆和/或瓶塞不圆的情况
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柔性容器（例如，大容量的肠胃外袋）可能在焊接或高压灭菌过程中焊接不良，薄板状和/或机械损坏
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吹气密封容器在操作过程中可能会造成热密封不良或物理损坏
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预填充注射器具有多种故障模式，但供应商将在各种压力下对它们进行鉴定。制药公司必须确保这种包装在运输过程中能够承受任何产品特定的应力，例如压力变化，振动和温度变化（例如，冻融，夏季高温等）
保质期中的容器密封完整性
无菌测试已被用作CCI测试多年，但存在严重缺陷。例如，该测试容易产生误报，并且基本上无法检测到任何东西，只有漏电（如下一段中的数字所述）。该测试仍在进行中，因为它仍然是测试无菌性的主要工具，即使通过测试的结果几乎不能保证批次是无菌的。相反，必须将失败的结果确定为是-在测试过程中没有明显的污染。使用无菌测试检测到受污染批次的概率由等式p = n（1 –（1 – c））表示，其中p =检测的概率，c =受污染的真实分数，n =测试的单位数。
在典型的批次中，从介质填充物中可以明显看出，受污染的真实分数小于10,000（c）
由于无菌测试不够充分，因此在稳定性研究期间将其用作CCI测试是不明智的，并带来了许多挑战。例如，24个月的失败意味着什么？您产品的包装是否不正确？公司是否必须召回该容器密闭系统中每种产品的每一个批次，并开发新的初级包装？将如此重要的考虑因素基于过时，费力，耗时，容易出现误报且昂贵的测试是否明智？显然，应该使用适当的容器密闭完整性CCI测试。
合适的CCI测试的
选择取决于产品和包装。
通常，将上面讨论的确定性或概率性测试中的一个或多个选择为候选者，并进行验证以用于包装配置。在装有橡胶塞和铝密封药物的5毫升玻璃小瓶中，对5毫升环境顶空含水5毫升装瓶的CCI测试可能与在一个小室中装有冻干饼的双室，预装注射器的CCI测试有很大不同。另一种是水溶液。类似地，安瓿瓶和吹注密封包装将需要显着不同的CCI测试。
简而言之，特别是对于肠胃外产品，以及一般的液体产品（以及在保质期内还容易发生容器关闭失效模式的任何其他剂型），适当的CCI测试可确保产品上市后的质量，从而降低企业风险合规事件。由于USP最近提高了其CCI含量，因此可以认为，监管机构将很快开始对此事给予比在华盛顿特区进行的申请审查期间以及在进行现场检查时由调查员获得的更多关注。公司明智地预料到这一点，并开始在内部解决它。
